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南京医科大学“新型化学小分子抗脑卒中药物的设计与合成虚拟仿真实验”于2019年获批国家级一流本科课程。

本项目以南京医科大学发表于Nature Medicine的高水平科研成果为出发点，以有机化学基础理论为支撑，依托江苏省药学实验示范教学中心和药理学国家重点学科，开发了适合基础实验课程教学的《新型化学小分子抗脑卒中药物的设计与合成》虚拟仿真实验。

实验中，学生将综合运用有机化学及相关学科的基础知识和基本技能，在两课时内，完成化学小分子抗脑卒中药物设计，虚拟活性筛选和典型先导化合物制备与表征的完整过程。

本实验通过内置算法模拟药物设计和筛选的过程，在极短时间内让学生初步感受复杂的药物设计流程，以虚拟仿真技术将复杂抽象的小分子空间结构，以及小分子与蛋白质的相对关系做了形象生动的阐述展示。本实验利用先进的虚拟现实技术全方位情景化模拟实验场景、实验过程和实验仪器，有效地将教师先进的高水平科研成果引入到了本科化学实验课程的教学中，在有效解决传统有机化学实验课程综合性和前沿性不足的问题，也消除了实体实验过程中存在的各种安全隐患，同时降低了实验成本，解决了大型仪器设备数量不足，个性化教学欠缺的问题。虚拟仿真实验不仅可以丰富有机化学合成与结构表征的相关知识，拓宽本科生化学实验教学内容的深度与广度，而且能够增强学生解决复杂科学问题的综合能力和创新能力，极大促进学生的国际化学术视野的提升。

药学专业有机化学教学进阶模式图

实验目的

1.掌握基于构效关系的先导化合物设计与优化的原理与方法。

⒉掌握席夫碱反应与还原反应的原理及反应方法。

3.掌握有机合成基本技能与操作。

4.熟悉有机小分子的结构表征与解析方法。

本项目尝试将化学课程理论教学与小分子药物设计紧密结合，将科研成果与基础实验有机融合，让学生能够初步全程体验从药物设计到药物合成的完整过程，使学生充分理解新药设计与合成的核心要素，培养学生的创新药物研发能力，为探索有机化学实验教学新模式做了有益的尝试。

实验原理

（1）小分子设计思路

脑卒中己成为我国城市和农村人口第一位致残和死亡原因。从发病机制看，NO的病理性释放是脑缺血后神经损伤的重要原因。如果能够特异性抑制NO的病理性释放，将能够安全、有效产生神经保护作用。研究表明，PSD-95/nNOS蛋白复合物在NO释放过程中的关键靶点，阻断两者的结合将有利于抑制NO的病理性释放。nNOS蛋白的βI指状结构是其与PSD-95蛋白的PDZ-2结构域结合的关键部位。可以针对这一关键位点进行药物设计。nNOS-βl的关键残基结构特征是:一个酸性的亲水中心,一个疏水中心，一段亲水的连接基。这些特征为小分子药物的设计提供了关键信息。同时，研究发现黄芩苷与PSD-95的PDZ2有一定的相互作用，虽不能抑制PSD-95/nNOS的相互作用，但是为目标化合物的设计提供了参考结构。黄芩苷提示了亲酯中心和亲水中心的空间距离，提供了连接

基的长度。但考虑到黄芩苷的酸性不强，可以设法通过化学修饰以增加化合物酸性。因此，从黄芩苷出发，简化结构后得到先导化合

物骨架，并修饰适当的酸性的亲水中心和疏水中心，将有可能获得具有抗脑卒中活性的小分子药物。

（2）典型化合物合成路线

典型的合成反应路线如图2。其中第一步为席夫碱反应，第二步为还原反应。

（3）本项目所需知识点与核心要素仿真度

实验效果

学生通过使用虚拟仿真实验系统可以大大激发学习兴趣，显著增强学习效果，明显提高基础踟识和基本技能的掌握水平。调查表明，经过虚拟实训的学生，其相关知识的掌握程度远远优于未接受培训的学生(图8)。

  实验步骤

1.选择后出现模块一，先导化合物的设计，点击全屏图标，可以全屏显示。点击开始实验，进入实验加载，等待加载完毕，进入实验目的原理，您可以点击跳过目的原理，直接跳过，您也可以通过翻页查看有关内容，点击跳过目的原理。

2.进入操作场景，可以点击各靶点蛋白的名称，通过放大缩小或旋转观察该蛋白的立体结构。

3.点击next，进入靶点蛋白结构结合位点介绍，通过一步步的放大看出结合位点的关键残基和结构特征

4.点击next，进入先导化合物的获得，由黄芩苷的结构，逐渐简化得到先导化合物骨架，点击退出，进入先导化合物的设计

5.观察设计提示，明确设计方向

6.点击第一轮设计，任意拖拽官能团到先导化合物骨架

7.点击合成，出现该化合物结构

8.继续拖拽官能团到先导化合物骨架，点击合成，出现第二个化合物结构。本过程可一直进行，直到用户觉得已经没有可能设计出活

性化合物为止，点击查看构效关系

9.查看该化合物的构效关系，当设计出活性或者无活性化合物时，将会有不同颜色提示(绿色∶活性，红色∶无活性)

10.根据第一轮设计可以得出初步构效关系结论，根据第一轮的结论，进行第二轮设计，具体操作与第一轮相似

11.再根据第二轮的结论，进行第三轮设计，您也可以点击演示，自动合成化合物，出现构效关系

12.此时会出现实验总结，汇总所设计出的化合物数量及活性化合物所占比例，点击退出设计。

13.进行构效关系总结并进行类药性评价部分，判断设计出的化合物类药性如何

14.跳转模块二，化合物ZLO06的制备，点击开始实验，进入实验加载，等待加载完毕，进入实验目的原理，点击跳过目的原理，进入仪器场景

15.熟悉反应式及背景知识

16.漫游依次介绍实验中使用到的主要仪器和名称，如果用户已经熟悉，可以点击跳过仪器介绍，进入实验操作。本软件具有提示模式，首次使用时，用户可以使用提示模式，此时需要进行操作的仪器将会出现红色闪烁提示，点击闪烁着的仪器，进行该步操作

17.称量3,5-二氯-2-羟基苯甲醛

18.称量5-氨基水杨酸，加入无水乙醇、水和浓盐酸

19.搭建回流装置

20.回流30分钟，自主调节回流温度

21.拆卸装置

22.抽滤，并用少许乙醇洗涤

23.选择还原反应路线

24.(下列操作以硼氢化钠为例，其他路线类似)将滤饼分散在乙醇中

25.放在冰水浴上，加入硼氢化钠，进行还原反应

26.用薄层色谱监测反应是否完全

27.试用不同的流动相比例，选择最佳流动相

28.调节pH为4-5之间，滤去不溶物

29.加水析出固体

30.抽滤得到产物

31.对产物进行核磁表征，对氢谱图上的化学位移进行指认

32.解读碳谱和质谱

33.完成实验报告，浏览得分情况

34.拓展模块:药效学评价。第一部分，脑缺血模型造模

35.拓展模块︰药效学评价。第二部分，给药

36.拓展模块:药效学评价。第三部分，药效评价

实验结束后，跳出对话框，显示最终得分和实验用时。